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生研院王立銘課題組在Cell Research雜志發表論文闡釋果蠅大腦中一種新型的飽覺感受器的神經機制

時間:2020-12-08

2020年12月3日,生研院王立銘課題組在Cell Research雜志上在線發表了題為‘A novel satiety sensor detects circulating glucose and suppresses food consumption via insulin-producing cells in Drosophila’的研究論文。該研究找到了了果蠅大腦中一種新型的飽覺感受器,通過它,果蠅能夠有效地對其進食行為進行調節。

作為具有高級思維能力的人類,我們知道健康的生活需要機體維持能量的平衡,因而會對必須營養物質的攝入進行精確調節。然而這種行為卻并不是我們特有的,其它被認為沒有人類“聰明”的動物似乎也能通過高效的方式對它們的進食行為進行調節,達到能量狀態最優化的結果??茖W研究證明中樞神經系統在其中發揮了不可或缺的重要功能。包括人類在內的動物都能通過中樞神經系統實時地感知機體內部的能量和營養物質儲備狀態,并通過外周感知系統“探測”到環境中食物的分布情況,進而及時地對自己的行為進行精確校準,時刻保持自身的代謝水平處于平衡。而已有的科學研究成果表明,這一套精密的“調控機器”一旦被破壞,將會引發一系列嚴重的神經系統和代謝系統的疾病,包括進食障礙、肥胖癥等。而“動物能夠感知饑餓和飽腹的能力”又是這套“調控機器”中至關重要的一環。在哺乳動物中,饑餓是通過位于下丘腦的表達了刺鼠基因相關蛋白(AgRP, agouti-related peptide)的神經元感知的,相應地,飽腹感則是通過表達了阿黑皮素原(POMC,proopiomelanocortin)和黑皮質素受體4(MC4R,melanocortin-4 receptor)的神經元感知的,它們同樣位于下丘腦,能夠接收來自于循環系統、脂肪組織、腸道等部位傳來的信號。這兩類神經元的交替激活,代表了動物的饑餓或飽腹狀態,從而促使它們對食物的攝取行為進行調節。

果蠅作為最經典的模式生物之一,除了具有大腦相對簡單、易于對其神經元進行遺傳操縱等優點,它還具有和哺乳動物相對保守的調控生理和代謝過程的關鍵因子,因此果蠅常常被用來作為研究動物進食行為的模式生物。浙江大學王立銘實驗室長期致力于研究進食和代謝等相關行為的神經生物學機制。近年來,他們建立了比較完善的觀測果蠅定量進食和覓食行為的研究范式,并利用這些范式研究了果蠅覓食行為的調控機制,研究結果表明食物中的營養成分不僅可以改變果蠅的進食行為,同時也能夠改變它們的覓食行為1-4。

在這項研究中,為了解答“果蠅是如何感受體內的能量狀態進而抑制其進食的神經內分泌機制”這個問題,研究人員利用MAFE范式對果蠅的進食體積進行定量測定的方式,對表達了神經系統特異神經肽的RNAi庫進行了篩選。并且研究人員巧妙地采用了不能被代謝的左旋葡萄糖(L-glucose)作為測試材料,因為先前的研究結果表明具有營養的食物在被攝入后會激活營養感受器,促進果蠅的進食5,利用左旋葡萄糖可以避免食物營養成分的干擾。

篩選結果揭示果蠅速激肽(DTK,Tachykinin)及其受體TAKR99D通路是果蠅進食行為的抑制因子。激活DTK神經元會抑制果蠅的進食,反之,抑制DTK神經元則會促進果蠅的進食。我們因此可以假設果蠅的DTK神經元是飽覺感受器,它能夠調控飽腹果蠅的進食行為。

實驗結果進一步表明,饑餓果蠅的DTK  mRNA表達量會下降,而重新進食則會誘導DTK mRNA表達量的上調;而且,抑制飽腹果蠅的DTK神經元活性能夠增強果蠅對有營養的食物的偏好性,模擬了饑餓果蠅的表型。離體鈣成像實驗則表明,果蠅大腦中的2對DTK神經元能夠被血淋巴中的主要碳水化合物右旋葡萄糖激活。

果蠅大腦中的胰島素生成細胞(IPCs, insulinproducingcells)是果蠅中少數被研究得較為透徹的調控其進食和代謝行為的關鍵因子。IPC神經元能夠間接地感知果蠅體內的營養狀態,進而調控它們的代謝和進食行為6。通過GRASP(GFP Reconstitution Across Synaptic Partners)和光遺傳等技術手段,研究人員發現TAKR99D神經元和IPC神經元是DTK神經元的下游神經元,而DTK-TAKR99D-IPC構成了跨2次突觸的3層神經元環路。

為了研究“在生理條件下,DTK-TAKR99D-IPC環路如何調節果蠅的進食行為”。研究人員利用在體鈣成像技術對進食的果蠅進行了觀察,發現果蠅在攝入右旋葡萄糖后會快速激活TAKR99D神經元和IPC神經元。而人為激活IPC神經元則會抑制其進食行為,相反地,抑制TAKR99D神經元和IPC神經元則會促進其進食,這個結果與操縱DTK神經元的表型一致。


圖一:果蠅檢測體內能量水平抑制進食的機制示意圖。


總結一下,這項研究揭示了果蠅大腦中一種由DTK-TAKR99D-IPC三層神經元構成的新型營養感受器,它可以快速地探測到發生進食行為的果蠅血淋巴中升高的右旋葡萄糖,從而抑制其進一步進食,有效地防止了果蠅對食物的過度攝食。

肥胖以及和肥胖相關的一系列疾病嚴重地影響著現代人類健康幸福的生活,各個國家的很多科學家們都致力于研究肥胖等相關疾病的形成機制以及防治手段。研究發現能準確及時地感知飽足感是防止肥胖發生的關鍵步驟,它能幫助人們“管住嘴”,能從源頭上遏制肥胖和其相關代謝疾病的發生。而飽足感的實現需要“飽足中心”統籌整合不同組織器官釋放的信號,這些信號則代表了機體不同營養物質的儲備狀態。本研究發現的新型營養感受器就在果蠅中發揮著“飽足中心”的作用,能有效精確地調控果蠅的食物攝取量。鑒于果蠅和包括人類在內的哺乳動物在代謝調控方面的同源性,我們相信該研究能夠為哺乳動物如何感知飽覺的機制及其如何代謝系統疾病等問題的研究帶來新的靈感。

這項研究得到了國家重點研發計劃(2019YFA0801900及2019YFA0802400)等項目的資助。我院已畢業博士生祁偉為第一作者,博士后汪高航為第二作者。

 

參考文獻

1.Yang, Z. et al. Octopamine mediates starvation-induced hyperactivity in adult Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2015).

2.Qi, W. et al. A quantitative feeding assay in adult Drosophila reveals rapid modulation of food ingestion by its nutritional value. Molecular brain8, 87 (2015).

3.Tian, Y. & Wang, L. Octopamine mediates protein-seeking behavior in mated female Drosophila. Cell discovery4, 66 (2018).

4.Yang, Z. et al. A post-ingestive amino acid sensor promotes food consumption in Drosophila. Cell research28, 1013-1025 (2018).

5.Dus, M. et al. Nutrient Sensor in the Brain Directs the Action of the Brain-Gut Axis in Drosophila. Neuron87, 139-151 (2015).

6.Nassel, D.R., Liu, Y. & Luo, J. Insulin/IGF signaling and its regulation in Drosophila. Gen Comp Endocrinol221, 255-266 (2015).

 

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-00449-7